挑戰專利壁壘 仿制藥也需要創新
來源：中國制藥網 發布時間：2015-12-28 09:17:00 瀏覽：2981
仿制藥是指與商品名藥在劑量、安全性和效力(不管如何服用)、質量、作用以及適應癥上相同的一種仿制品。世界上將有150種以上總價值達340多億美元的專利藥品保護期到期。到期以后，其他國家和制藥廠即可生產仿制藥。然而，在專利藥尚未到期之前，仿制藥一旦投入臨床試驗就很容易被專利方控告侵權。所以，為突破專利壁壘，仿制藥的研發也必須得創新。
日前，作為公立醫院藥品采購新機制的重要組成部分，對專利藥和獨家生產藥品的國家藥價談判試點正式啟動，涉及3種疾病的5個藥品(見圖表)納入首批試點范圍，其中排名第一位的是用于治療多發性骨髓瘤的來那度胺，這也使得該藥再次引起業內外的高度關注。
近日，記者通過采訪也了解到，雙鷺藥業的來那度胺制劑目前已完成驗證性臨床研究，并于2014年11月18日在國內第一家申報生產，已經進入國家食品藥品監督管理總局藥審中心審評。該藥一旦上市，意味著來那度胺具備合法基礎，在我國上市提前了近10年時間。
攻破核心技術
來那度胺是美國Celgene公司開發的新一代抗腫瘤藥，主要用于治療骨髓增生異常綜合癥和多發性骨髓瘤。2005年12月27日，FDA通過快速審批程序批準該藥上市。2006年6月29日，FDA又批準該藥聯合地塞米松治療預先接受過至少一種治療的多發性骨髓瘤患者。在今年2月17日和2月20日，美國FDA和歐盟EMA相繼擴展了來那度胺的治療適應癥——和地塞米松聯合使用作為一線用藥治療多發性骨髓瘤。
據了解，美國Celgene公司的來那度胺上市后，印度Natco公司(Lenalid®)也在本國生產銷售來那度胺膠囊。目前，我國尚無國產來那度胺制劑合法上市，僅有美國Celgene公司的進口產品銷售。
在中國專利數據庫中，可以檢索到Celgene公司在中國申請了29件與來那度胺相關的專利，且其中部分核心專利的有效期2024年才到期。這也導致目前國內很多申報的公司都沒有開展臨床試驗，因為一旦侵犯美國Celgene公司本品核心專利的來度胺膠囊產品上市，就可能面臨著Celgene公司發起的訴訟，一旦被判專利侵權將面臨巨額的專利罰金。
鑒于以上情況，若要開發來那度胺，就需要發明一條與Celgene公司合成專利路線不同的合成來那度胺的方法，以及發明新的晶型以及充分注意其他專利對本品的開發限制。雙鷺藥業子公司——南京卡文迪許生物工程技術有限公司總經理、技術總負責人許永翔表示，他們目前完成臨床試驗申報的來那度胺采用了一條全新的路線，該發明已于2009年被國家知識產權局成功受理。同時，他們還發明了來那度胺的三種新的多晶型物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，也于2009年10月被國家知識產權局成功受理。許永翔透露：“為了加強知識產權保護，目前來那度胺已在美國、歐洲、韓國、日本、澳大利亞、印度等國家申請了專利，部分專利已在美國、歐洲、韓國、日本、澳大利亞獲得專利授權。”
很難形成模式
雙鷺藥業的來那度胺制劑成果意味著我國本土企業成功挑戰了Celgene本品的專利壁壘及限制。實際上，近年來國內制藥研發企業挑戰專利并非新鮮事。石藥集團挑戰了瑞士諾華公司的“格列衛”(13000元/盒，每個月2盒)，開發出一種新的甲磺酸伊馬替尼晶型，為M晶型，突破了晶型專利，形成了自己的產品諾利寧，目前市場價為1200元/盒。
全國政協委員、軍事醫學科學院毒物藥物研究所教授張永祥認為，從目前國內現有的醫藥研發水平來看，已經有了全面的更新，但整體來看距規范開發還差得很遠。他認為，在較長的一段時間內，我國藥物研發仍然會以仿制為主，但由于產品專利的多重保護性，也決定了我們對此絕對不能照搬照抄，但這種仿制創新的方式是可以進行有益的探索。
許永翔也指出，在藥品研發的過程中，有兩種晶型特別難開發：一種是遇水及有機溶媒都特別好溶的，一種就是特別不好溶的，伊馬替屬于前者，來那度胺屬于后者。他表示，在仿藥創新挑戰專利的研發過程中，一定要注意多重專利保護的范圍和時間，不能化合物到期之后就百無忌憚地照著原研開發。化合物、適應癥、制備路線及關鍵中間體、晶型、藥用組合物都要對比，并且要引起高度重視。
這種挑戰專利進行創新的方式，是否會成為中國創新藥研發的一種模式，還僅僅是個案?許永翔認為，從目前來看，這種挑戰專利的創新方式可能還僅僅是一個個案，這種藥物創新的成功需要長期的積淀，而且這種多晶型所需要考慮的因素太多，特別是在多重專利的保護下，要想挑戰成功并非易事。
對此，石藥集團中央藥物研究院副院長楊漢煜也指出，創新需要時間和空間：仿制藥創新需要對原研產品進行系統分析，找到關鍵因素，需要通過前期經驗積累、大量細致的工作來解決問題，而粗制濫造、快速搶仿是不利于創新的。
另外，張永祥也呼吁，政府相關部門要為創新提供保障，要讓社會獲得創新帶來的好藥，特別是對于一些臨床急需的藥物，應該盡快讓患者受用。同時，在創新過程中，也要保障企業創新所帶來的利益，這樣才能讓企業有動力去不斷創新，而現在的審評、醫保、醫療等配套政策有待大幅度提升。
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